张佳欣

癌症是当今社会无法摆脱的巨大阴霾。

与健康的细胞相比，癌症细胞的行为变化是由蛋白质过量表达所引起的。这些蛋白质能够促进细胞的增殖、生存和迁移的功能，并且一些可以轻易被靶向抑制，但是有些却难以被小分子药物或抗体接触到，从而被称为不治疗的目标。

如今，这一困境正因一项革命性的科技而获得解决：科学家们寄希望于一种靶向蛋白降解技术，这项技术能轻易攻克传统药物难以触及的“不可成药”靶点，同时也能对抗由这些蛋白质过度表达引起的癌症，并有望开启全新的癌症治疗路径。

破译“不治之症”蛋白密码

蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）是一种新兴的靶向降解蛋白质的治疗策略。

医学界估计至少有3,000种蛋白与癌症及其他疾病有着密切联系，而FDA批准的药物对其中约700余种有效应对。不过大多数蛋白似乎都难以被传统药物捕获作为“抓手”，即能阻止其功能的部位，因此这些传统的药物很难找到合适的靶向位点。

相比之下，PROTOC只需短暂地"抓住"这类蛋白，并将其送至人体内的天然垃圾回收站进行降解。剩下的工作则由细胞自身的机制完成。完成后，PROTOC又开始寻找下一个目标。这种“抓捕-释放”机制的效率极高，意味着仅需极少量PROTOC就能产生持久效果。

PROTAC的独特之处在于其具有不留余地的特征，它能高效清除对人类健康有害的蛋白质，并在一定程度上防止疾病的发生。

“三种 PROTAC 进入 III 期 临床 研究 ”

自从去年开始的人体试验以来，已至少有30种 PROTAC 进入了临床试验阶段，这些PROTAC的主要用途是治疗癌症以及帕金森症、私家侦探，侦探公司，调查公司，查人找物，商务调查，出轨外遇调查，婚外情调查，私人调查，19209219596炎症疾病或疼痛等其他类型疾病。然而，目前没有一种PROTAC获得了批准。

据官方消息透露，针对乳腺癌、前列腺癌和白血病的三种PROTAC分子目前正处于III期临床试验中，并且是上市之前的最后阶段。这些疗法的主要目标是在研发过程中测试它们对已获批药物靶标的有效性。

首个进入Ⅲ期临床试验的PROTAC是由Arvinas和辉瑞公司共同开发的vepdegestrant，它可以降解大多数乳腺癌生长所需的所有雌激素受体。3月初，阿瑞娜斯及其合作伙伴辉瑞报告称，在参与试验的一类带有乳腺癌相关突变的人群中，该降解剂相较于标准抗雌激素药物能够显著延长患者的无病生存期。

与此同时，也有另外两种PROTAC进入了Ⅲ期临床试验。一种可以降解大多数转移性前列腺癌中的雄激素受体；另一种则能降解慢性淋巴细胞白血病中必需的BTK酶。虽然针对这些靶点的药物已经存在，但随着晚期癌症患者最终对其产生抗药性，它们也可能不再有效。

虽然 PROTAC 的前景非常光明，但是它们也有许多局限性。它们很难与嵌入细胞膜之中的蛋白质结合，也无法降解外在的蛋白质。此外，消除整个蛋白质还存在未知的风险，并且人们担心这会意外降解其它的蛋白。因此首批针对“不可成药”蛋白开发的两种 PROTAC 已经搁置，因为第一种是因为心脏毒性而暂停试验，第二种则是因为药物效果不够显著。

英国期刊《自然》刊载文章称首个PROTAC的获批将是重大事件，但这很可能会私家侦探，侦探公司，调查公司，查人找物，商务调查，出轨外遇调查，婚外情调查，私人调查，19209219596是针对一种已知有另一种药物可靶向的癌细胞蛋白质，而真正意义的重大里程碑应该是首次针对还未被药物靶向的癌细胞所特异性的蛋白质。

"分子胶"即将成为下一个“潜力股”。

除了PROTAC外，各路科研团队也在紧张筹备一种新式蛋白质降解剂，名为分子胶。与PROTAC一样，它亦会盯上细胞内泛素连接酶，意图给其进行一次全面的清理，不过与PROTAC不同的是，分子胶并不会“手拉手”地和连接酶来玩弄那一套游戏，而是附着在连接酶上，并且改变其表面。

作为癌症治疗中最畅销的一种药，用来治疗多种骨髓瘤的来那度胺实际上是一种分子胶体，最初并不是为了这个使命而设计。

分子胶降解剂的一大优点在于其无需与靶点相结合就可实现降解功能。相对于PROTAC而言，它们可能是更轻巧，结构也更为简化；然而，却难以在市场中找到相应的同类产品。

曾任安进公司研究员的德沙伊斯预计，在包括PROTAC和分子胶在内的蛋白质降解剂领域，将取得大规模的成功。不过他认为，完善任何药物技术需要时间，即使在第一种药物上市后也是如此。这需要整个行业大约十年的共同努力才能实现。就目前而言，PROTAC仍处于这一轨迹的早期阶段。