刘霞

2017年，全球首款嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法Kymriah获批，犹如一束曙光划破了肿瘤治疗的漫长夜幕，正式开启了“活体药物”的新纪元。如今，这项革命性技术以惊人速度改变着癌症治疗市场格局。据行业报告显示，2017年至今，CAR-T疗法市场规模已突破100亿美元大关，并预计未来几年增长至1900亿美金，展现出惊人的发展潜力。

尽管如此，传统的CAR-T疗法仍然存在制造周期长且成本高这两个缺点。因此，研发出更加革命性的体内CAR-T治疗方式就显得尤为关键。

英国《自然》杂志近期发表文章称包括诺贝尔奖得主团队以及生物技术新秀在内的多方在体细胞抗血管转录因子疗法领域正展开竞赛首批人体临床试验已经启动。若安全性及疗效得到验证，这场“体内革命”或重塑整个癌症治疗产业格局。

体内改造的优势非常突出

现有的CAR-T疗法需要经过复杂的人工改造过程：首先由医师在患者体内取出T细胞，并将之送入实验室里进行基因改良工作。目的就是让这些细胞表达出能识别癌细胞特定抗原的CAR分子，随后这些已被修饰过的细胞再经培养扩增，最后才能回输到患者的体内去发挥抵抗癌症的功效。

然而这种方式时间之长以至于一次的治疗费用就达到了50万美金之多，私家侦探，侦探公司，调查公司，查人找物，商务调查，出轨外遇调查，婚外情调查，私人调查，19209219596而且由于这项技术极其严格，所以全美国也只有二百家医院才能提供这样的治疗方法。

体内的CAR-T疗法则是通过以病毒载体或纳米颗粒为代表的“智能快递员”把CAR基因递送到患者的T细胞之中。“现制型”的治疗方法能够极大地减少处理过程，并且降低治疗费用。

安全性上体内疗法独树一帜。首先其能有效避开外源性培养可能带来的细胞污染难题。其次，省去了治疗前的常规化疗步骤——清除原有T淋巴细胞，为改造后的CAR-T细胞提供一个清道夫的角色，从而避免由此引发的感染等副作用，这使得更虚弱、免疫力更低下的患者也能够从中获益。

两种运输服务各有千秋

在体内CAR-T疗法领域，目前全球生物制药公司实现CAR蛋白精准递送的主要方式为两大阵营：以病毒载体为主和纳米载体为基础。前者将改造后的慢病毒载体作为特洛伊木马；后者则采用脂质纳米颗粒作为分子快递小车。

美国Interius生物医药公司正在测试一种专有的病毒载体，旨在靶向T细胞和自然杀伤细胞表面蛋白，已招募3名非霍奇金淋巴瘤患者进行试验，并显示有令人鼓舞的结果。在前两例接受低剂量治疗的患者中，未见显著疗效，但在第三例接受高剂量治疗的患者中，用药仅6天后，在体内有害B细胞数量被基本清除，抑制效果保持了3个月。

美国西雅图Umoja生物医药公司研发出能同时针对三种细胞识别蛋白的慢病毒载体，并在动物实验中显示出接近人体自身免疫系统正常激活过程的效果，公司计划在中国及美国同时进行临床研究和开发。

全球制药巨阿斯利康宣布已完成对比利时新兴企业EsoBiotec的收购，总交易价值10亿美元。后者拥有特色工程纳米抗体慢病毒平台，通过该平台在临床试验中发现首例多发性骨髓瘤受试者的体液内已检测不到癌细胞。

由CAR-T疗法先驱布鲁斯·莱文和诺奖得主德鲁·韦斯曼联手创建的Capstan医药公司，目前正在私家侦探，侦探公司，调查公司，查人找物，商务调查，出轨外遇调查，婚外情调查，私人调查，19209219596尝试用纳米颗粒取代传统病毒载体，将CAR蛋白质的RNA运送到T细胞内。这种新方案的优势是安全性更高：一旦出现不良反应，停药后的CAR蛋白质可以在数日内快速清除。

Orna医药公司在麻省所研发的产品是一款具有多功能性的纳米颗粒，能够同时拦截并针对T细胞、自然杀伤细胞以及巨噬细胞，就如同特种部队一般精准地将它们“投射”到靶点，并完成其任务后就会悄无声息地撤出战场。

渐进地努力前进

虽然目前的技术前景十分光明，但是体外治疗血管内皮生长因子抑制剂（VEGF）的进展仍然面临不小的挑战和阻碍。美国哥伦比亚大学的米歇尔·萨蒂莱恩教授就指出，当前最大的技术难题是如何精确地在恰当的时间、精准的位置将CAR基因送到靶细胞。

威斯康星州大医学院克里斯汀·凯普里教授指出，体外CAR-T疗法已通过了严格的筛选标准以确保安全性，但在体内的治疗则像是从弓中射出的箭，无法经过修正而实现安全筛查。

据《柳叶刀》杂志报道而言，则有另一重大课题需待解决——即让体内CAR-T细胞长期发挥功能。

更重要的是，就像体外的CAR-T疗法那样，在转人临床之前，体内CAR-T疗法也需要克服转化障碍，跨过监管门槛，FDA及欧洲药管局等监管机构也要求，病毒和纳米载体在获得批准前必须遵守严格的质量、安全性和有效性标准。

尽管遇到了许多困难，业内专家普遍乐观地预计，这些问题将在未来得到逐一解决。随着递送技术和监管规范的不断提升和完善，这一领域的未来发展将势不可挡。